هموفیلی

هموفیلی

تاریخچه بیماری

هموفیلی یک بیماری نیست بلکه نوعی از اختلالات خونریزی ارثی است که باعث خونریزی غیرطبیعی یا اغراق آمیز و عدم لخته شدن صحیح خون می شود. این اختلال می‌تواند منجر به خونریزی خود به خود شود. خون حاوی انواع پروتئین‌ها به نام فاکتورهای انعقادی است که می‌تواند به توقف خونریزی کمک کند.  فرد مبتلا به هموفیلی به علت سطح پایین یا عدم وجود پروتئین هایی به نام فاکتورهای انعقادی قادر به متوقف کردن روند خونریزی نمی باشد. انواع مختلفی از هموفیلی وجود دارد اما شایع ترین و شناخته شده ترین آنها عبارتند از :

    هموفیلی A – کمبود فاکتور انعقادی ۸

    هموفیلی B – کمبود فاکتور انعقادی ۹ 

به ندرت، هموفیلی C مشاهده می‌شود، اما تأثیر آن در لخته شدن بسیار کمتر از A یا B است. شدت هموفیلی با توجه به میزان فاکتور موجود در خون تعیین می‌شود. هر چه میزان این فاکتورها کمتر باشد، احتمال خونریزی بیشتر است که می‌تواند منجر به بروز مشکلات جدی برای سلامتی شود. در مواردی نادر، ممکن است فرد به صورت غیر ژنتیکی در مراحلی از زندگی، به هموفیلی مبتلا شود. این هموفیلی اکتسابی می تواند مربوط به سن یا زایمان باشد و معمولاً با درمان مناسب برطرف می شود. 

هموفیلی اغلب «بیماری پادشاهان» یا «بیماری سلطنتی» نامیده می شود زیرا ملکه ویکتوریا ناقل آن بود و دختران وی ژن جهش یافته را به اعضای خانواده‌های سلطنتی آلمان، اسپانیا و روسیه منتقل کردند. 

علت شناسی بیماری

هموفیلی به دلیل جهش یا تغییر در یکی از ژن‌هایی ایجاد می‌شود که در ساخت پروتئین‌های فاکتورهای انعقادی نقش دارند.  این ژن‌ها روی کروموزوم جنسی X قرار دارند.

زن ها دارای دو کروموزوم  X هستند در حالی که مردها دارای یک کروموزوم X  و یک کروموزوم y  می باشند. یک خانم حامل هموفیلی، ژن هموفیلی را بر روی یکی از کروموزوم هایX  خود دارا می باشد و به احتمال ۵۰ درصد این ژن معیوب را به فرزندان پسر خود منتقل می کند.

فرزندان پسری که ژن معیوب را به ارث می برند، مبتلا به هموفیلی می شوند. 

اگر چه خانم هایی که ژن را به ارث می برند اغلب دارای مشکل فعال با هموفیلی نیستند اما برخی اختلالات مرتبط با خونریزی نظیر خونریزی بیش از حد ماهیانه، خونریزی بینی مکرر و شدید و خونریزی بعد از اعمال جراحی و دندانپزشکی در این افراد رخ می دهد.

هموفیلی A از هر 5000 متولد زنده مرد در حدود یک مورد اتفاق می‌افتد. هموفیلی A و B در همه گروه‌های نژادی دیده می‌شوند. هموفیلی A تقریباً چهار برابر شایع تر از B است. B در حدود 1 مورد از 20 تا 30 هزار تولد زنده مرد اتفاق می‌افتد.

علائم بیماری

هموفیلی معمولاً به صورت خونریزی پس از آسیب جزئی یا به صورت خونریزی خودبه‌خود ظاهر می‌شود. علائم خونریزی اغلب با میزان سطح فاکتور باقیمانده مرتبط است که برای طبقه بندی بیشتر شدت هموفیلی مفید است. بیمارانی که بیش از 5 تا 40 درصد فعالیت فاکتور طبیعی دارند (هموفیلی خفیف) اغلب تنها پس از آسیب یا جراحی قابل توجه خونریزی دارند. خونریزی خود به خودی در هموفیلی خفیف غیر معمول است. اگر 1% تا 5% فعالیت فاکتور طبیعی وجود داشته باشد (هموفیلی متوسط)، خونریزی معمولاً پس از ضربه، آسیب، کار دندانپزشکی یا جراحی ظاهر می شود. در بیماری متوسط، خونریزی مکرر مفاصل ممکن است در 25 درصد موارد وجود داشته باشد و تشخیص معمولاً به تأخیر می افتد. اگر فعالیت فاکتور کمتر از 1 درصد طبیعی باشد (هموفیلی شدید)، خونریزی اغلب خود به خود ظاهر می شود. هموفیلی شدید معمولاً در چند ماه اول زندگی ظاهر می شود، در حالی که هموفیلی خفیف یا متوسط ​​می تواند بعداً در دوران کودکی یا نوجوانی ظاهر شود. 

در موارد هموفیلی شدید، بیماران اغلب با خونریزی داخلی مواجه می شوند که به طور بالقوه بر اندام های متعدد تاثیر می گذارد. مفاصل ممکن است به دلیل خونریزی دردناک، متورم، ملتهب، گرم شده و دامنه حرکتی محدودی داشته باشند. شایع ترین مفاصل درگیر عبارتند از زانو، آرنج، مچ پا، شانه، مچ دست و لگن. بروز خونریزی خود به خودی مفاصل معمولاً با افزایش سن تا 65 سالگی تا 60 درصد افزایش می یابد. خونریزی مغزی، هم داخل جمجمه و هم خارج جمجمه، شایع است و بیماران ممکن است با افتادن، گیجی، بی حالی و ​​کما در موارد شدید مراجعه کنند. خونریزی داخل جمجمه اولین و شدیدترین عارضه در دوران نوزادی است (1% تا 4% موارد). خونریزی های خارج جمجمه ای نیز می توانند بخشی از تظاهرات اولیه باشند.

بیماران ممکن است با خونریزی مخفی شکمی با یا بدون آسیب مراجعه کنند و اندام هایی مانند کبد، طحال و کلیه ها می توانند درگیر شوند. علائم معمول عبارتند از درد شکمی، به ویژه در ناحیه کبدی یا طحال، اتساع شکم، وجود خون در ادرار یا مدفوع و اسپاسم مثانه هستند.

 به طور مشابه، بیماران ممکن است خونریزی قفسه سینه خود به خود یا پس از آسیب داشته باشند که می تواند با درد قفسه سینه، تنگی نفس و در موارد خونریزی در گلو منجر به اختلال راه هوایی شوند. سایر علائم خونریزی مانند افزایش ضربان قلب، افزایش تعداد تنفس و افت فشار خون نیاز به توجه دقیق دارند. خونریزی در مغز، شکم، قفسه سینه و گلو می تواند تهدید کننده زندگی باشد. خونریزی پس از ختنه نیز معمولاً در دوره نوزادی وجود دارد (بروز 0.1٪ تا 35٪).

یکی دیگر از تظاهرات مشخصه می تواند کبودی غیرقابل توضیح در هنگام خزیدن یا راه رفتن نوزاد یا خونریزی عضلانی پوستی پس از واکسیناسیون عضلانی باشد. گاهی اوقات کوفتگی یا خونریزی وسیع بافت نرم می تواند با کودک آزاری در بیماران جوان اشتباه گرفته شود. تظاهرات بالینی مشخص هموفیلی A و B خونریزی مفصلی (همارتروز) و عضلانی است که معمولاً در بیماری شدید خود را نشان می دهد. حدود 50 درصد از بیماران مبتلا به هموفیلی شدید در سن 6 تا 8 ماهگی خونریزی عضلانی یا هماتوم خواهند داشت. وحشتناک ترین عارضه هموفیلی، خونریزی داخل جمجمه ای است که علت اصلی مرگ در بیماران مبتلا به هموفیلی به شمار می رود. خونریزی داخل جمجمه می‌تواند منجر به علائمی ‌مانند حالت تهوع، استفراغ و یا بی حالی شود و منجر به مرگ شود. افزایش خونریزی پس از جراحی یا ضربه مشخصه بیماری هموفیلی است.

تشخیص بیماری

تشخیص هموفیلی شامل سابقه خانوادگی و تظاهرات بالینی و همچنین آزمایشات آزمایشگاهی است. آزمایش‌های غربالگری برای خانواده‌هایی که وضعیت ناقل فعال دارند یا برای کسانی که سابقه خانوادگی خونریزی بیش از حد پس از ضربه یا پس از جراحی یا اختلالات خون‌ریزی شناخته شده در خانواده دارند، ضروری است. آزمایش ژنتیک با نمونه برداری از پرزهای کوریونی یا آمنیوسنتز (آزمایش بر روی مایع آمنیوتیک جنین) در دوران بارداری در دسترس است و معمولاً برای خانواده هایی با سابقه هموفیلی اختصاص دارد. امکان تشخیص هموفیلی قبل از بارداری با کمک تست  PGD وجود دارد. PGD روشی است که به جنین‌های تشکیل شده اجازه می‌دهد تا قبل از کاشت در رحم مادر، از نظر وجود ژن عامل هموفیلی بررسی شوند. این پروسه شبیه به انجام پروسه IVF در یک زوج نابارور است، با این تفاوت که جنین‌های کاشته شده در مادر بر اساس نتایج آزمایش ژنتیکی انتخاب می‌شوند.

مشاوره ژنتیک نیز گزینه ای برای آن دسته از خانواده هایی است که خواهان انجام آزمایشات قبل از تولد برای هموفیلی هستند. به زنان باردار توصیه می شود در صورتی که یک فرزند مبتلا به هموفیلی دارند و قصد دارند فرزند دیگری داشته باشند، با متخصص زنان و زایمان و مشاور ژنتیک خود صحبت کنند. آزمایش هموفیلی گاهی با گرفتن نمونه خون از بند ناف یا رگ نوزاد بلافاصله پس از تولد انجام می شود و سطوح فاکتورهای انعقادی را می توان برای بیمارانی که مشکوک به هموفیلی هستند یا در بیمارانی که سابقه خانوادگی قابل توجهی از ابتلا به هموفیلی دارند بررسی کرد. 

 یک ضربه ساده به سر می تواند موجب خونریزی مغزی در افراد مبتلا به هموفیلی شدید شود. چنین حادثه ای بندرت روی می دهد اما یکی از عوارض بسیار جدی است که ممکن است فرد را دچار مشکل کند. علائم خونریزی مغزی شامل سردرد شدید و طولانی، تهوع مکرر، خواب آلودگی یا بی حوصلگی، دوبینی، ضعف ناگهانی و تشنج یا حمله است.

درمان بیماری

درمان اختصاصی هموفیلی با توجه به نکات زیر تعیین می شود:

• سن 

• وضعیت عمومی سلامت فرد

• نوع و شدت هموفیلی

• تحمل بیمار نسبت به داروهای اختصاصی و روش های درمانی

• توجه به مرحله بیماری

• عقیده و ترجیح بیمار

در حال حاضر بهبود قطعی برای هموفیلی وجود ندارد، اما درمان مناسب به مبتلایان اجازه می‌دهد تا از کیفیت زندگی خوبی برخوردار شوند.

اصلی‌ترین درمان، جایگزینی فاکتورهای انعقادی (۸ و یا ۹) خون است. این نوع درمان به عنوان درمان جایگزینی شناخته می‌شود. فاکتورهای انعقادی مصنوعی به عنوان دارو برای پیشگیری و درمان خونریزی طولانی مدت تجویز می‌شوند. این داروها به صورت تزریقی تجویز می‌شوند. در موارد خفیف، تزریق معمولا تنها در صورت بروز خونریزی طولانی مدت انجام می‌شود؛ اما در موارد شدید تزریق منظم فاکتورهای انعقادی برای پیشگیری از خونریزی ضروری است. ارائه مراقبت‌های پزشکی مناسب می‌تواند به پیشگیری از برخی مشکلات جدی برای مبتلایان هموفیلی کمک کند. جدای از درمان بر حسب تقاضا و پیشگیرانه، مدیریت درد مهمترین جنبه کنترل علائم بیمار است.

 مواد مخدر خفیف تر یا استامینوفن گزینه هایی برای کنترل درد هستند. استراحت، استفاده از یخ، فشرده‌سازی گزینه‌های درمانی برای بیماران مبتلا به خونریزی مفصلی جزئی هستند. بی‌حرکتی مفاصل دردناک باید فقط برای مدت زمان لازم رخ دهد، زیرا بی‌حرکتی طولانی‌مدت می‌تواند منجر به از بین رفتن عضله و محدودیت دامنه حرکتی شود. شروع زودهنگام فیزیوتراپی و برنامه ورزشی برای کاهش تورم و درد، حفظ قدرت و دامنه حرکتی و جلوگیری از آسیب بیشتر توسط بیماران  ضروری است. 

جراحی معمولاً برای موارد مقاوم به درمان که در آن مدیریت محافظه کارانه شکست خورده است یا تخریب غیرقابل برگشت مفصل رخ داده است، اختصاص دارد.

مدیریت درد در هموفیلی

درد در بیماران مبتلا به هموفیلی می تواند حاد یا مزمن باشد. دانستن علت درد برای تصمیم گیری در مورد مدیریت آن مهم است. برای خونریزی‌های حاد مفاصل یا عضلانی، استراحت، فشرده‌سازی، کمپرس سرد، بی‌حرکتی، عصا، آتل یا ویلچر می‌تواند به عنوان درمان کمکی مفید باشد. در حالت ایده آل، اولین انتخاب دارویی برای کنترل درد استامینوفن است. گاهی اوقات، درد مداوم ممکن است نیاز به جراحی اصلاحی یا ارجاع به یک تیم مدیریت درد داشته باشد.

اهمیت فعالیت بدنی در هموفیلی

فعالیت بدنی در بیماران مبتلا به هموفیلی برای اطمینان از آمادگی جسمانی، تقویت عضلانی، حفظ وزن سالم، تراکم استخوان و رشد مناسب عضلات از اهمیت بالایی برخوردار است. فیزیوتراپی و درمان پیشگیرانه پس از خونریزی مفصل یا جراحی بسیار مهم است. انتخاب فعالیت بدنی معمولاً با توجه به توانایی، علایق و منابع موجود بیمار تعیین می شود. از ورزش هایی مانند فوتبال، راگبی، بوکس و غیره باید اجتناب شود. از ورزش های با سرعت بالا مانند دو، اسکی نیز باید اجتناب شود. ورزش هایی مانند شنا، گلف، بدمینتون، دوچرخه سواری، تنیس روی میز، پیاده روی و غیره باید تشویق شوند. فعالیت‌های ورزشی سازمان‌یافته گزینه پیشنهادی هستند، زیرا می‌توانند نظارت مناسبی داشته باشند و وسایل و تجهیزات حفاظتی در دسترس هستند. همچنین، قبل از انجام هر گونه فعالیت بدنی، بیمار باید با یک درمانگر یا یک متخصص صحبت کند تا در مورد نوع پوشش محافظی که باید برای محافظت از مفاصل مشکل دار استفاده کند، صحبت کند تا بداند آیا قبل از انجام فعالیت به آموزش بدنی اضافی نیاز دارد یا خیر.

عوارض بیماری

• ایجاد مهارکننده ها

عارضه اصلی درمان در بیماران مبتلا به هموفیلی، ایجاد مهارکننده‌ها است. مهارکننده‌ها به این دلیل تولید می‌شوند که بدن عامل غلیظی که برای معالجه بیماران برای کاهش یا جلوگیری از خونریزی استفاده می‌شود را بیگانه می‌داند و پاسخ ایمنی را در بیمار فعال می‌کند تا مواد خارجی را از بین ببرد. 

اگر خونریزی پس از تزریق فاکتورهای انعقادی در بیماری که در گذشته پاسخگو بوده است متوقف نشود، باید به وجود مهارکننده ها مشکوک شد. مهارکننده ها کارایی فاکتورهای تزریقی را کاهش می دهند. مهارکننده ها در هموفیلی A بیشتر از هموفیلی B و همچنین در هموفیلی شدید با بروز 20 تا 30 درصد در مقایسه با هموفیلی خفیف با بروز 5 تا 10 درصد شایع تر هستند. 

کودکان و بزرگسالان باید به طور مکرر غربالگری برای ایجاد مهارکننده ها دریافت کنند. در حدود دو سوم موارد، بازدارنده‌ها به خودی خود یا با درمانی معروف به درمان تحمل ایمنی (ITT) یا القای تحمل ایمنی (ITI) ناپدید می‌شوند.

• عوارض اسکلتی عضلانی

حدود 90 درصد از بیماران مبتلا به هموفیلی شدید که خونریزی های اسکلتی عضلانی مکرر داشته اند، در دهه 20 و 30 زندگی خود دچار تغییرات مزمن در مفاصل اصلی مانند مچ پا، زانو و آرنج می شوند. تنها راه پیشگیری از این تغییرات جلوگیری از خونریزی خود به خودی داخل مفصلی با ارائه درمان پیشگیرانه است. با این حال، خونریزی با وجود درمان پیشگیرانه همچنان می تواند رخ دهد. 

• تومورهای کاذب

تومور کاذب یک وضعیت تهدید کننده زندگی و اندام است که به دلیل خونریزی های بافت نرم و درمان ناکافی، معمولاً در عضلات مجاور استخوان ها است. بیشتر در استخوان های بلند یا لگن دیده می شوند. اگر به موقع درمان نشوند، تومورها می توانند به سرعت بزرگ شوند و با فشار بر ساختارهای مجاور، منجر به آسیب عصبی عروقی شوند. تومورهای کاذب بزرگ که مدیریت ناموفق داشته اند و آنهایی که به سرعت در حال گسترش هستند ممکن است به قطع اندام نیاز داشته باشند. تومورهای کاذب شکمی در اسرع وقت نیاز به جراحی دارند.

• شکستگی

شکستگی می تواند در بیماران مبتلا به بیماری های مفصلی هموفیلی رخ دهد. درمان به محل و شدت شکستگی بستگی دارد. بی حرکتی برای مدت زمان لازم با شروع زودهنگام فیزیوتراپی بسیار مهم است.

• عوارض ناشی از عفونت خون

در دهه 1980، کنسانتره های فاکتور به ویروس هایی مانند HIV و هپاتیت C آلوده شدند و بیمارانی که آن ها را دریافت کردند به HIV و هپاتیت C آلوده شدند. این امر منجر به مرگ و میر بالایی در بیماران مبتلا به هموفیلی در دهه 1980 و اوایل دهه 1990 شد. امروزه، بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که انتقال HIV و هپاتیت C  از طریق کنسانتره فاکتور به دلیل انتخاب دقیق اهداکنندگان، تکنیک‌های غربالگری، فرآیند حذف ویروس در طول تولید و پیشرفت در روش‌های تشخیصی برای تشخیص زودهنگام این ویروس‌ها تقریباً حذف شده است. استفاده بیشتر از فاکتورهای نوترکیب به طور چشمگیری خطر عفونت را کاهش داده است. 

زندگی با هموفیلی

به کمک درمان مناسب، اکثر افراد مبتلا به هموفیلی می‌توانند زندگی عادی داشته باشند.

با این حال، در صورت ابتلا به هموفیلی باید به نکاتی توجه کنیم:

در مصرف داروها احتیاط کنیم، زیرا برخی داروها، مانند آسپرین و ایبوپروفن، می‌توانند بر قابلیت لخته شدن خون تأثیر بگذارند و آن را ضعیف کنند.

به بهداشت دندان‌ها و لثه‌های خود توجه داشته باشیم و به طور منظم به دندانپزشک مراجعه کنیم. مراقبت از دندان‌ها و لثه‌ها‌ کمک می‌کند تا از مشکلاتی که می‌‌تواند باعث خونریزی شود جلوگیری کنیم.

هموفیلی و بارداری

 بارداری زنان هموفیلی با چالش‌های زیادی همراه است اما اکثر ناقلین بیماری هموفیلی حاملگی طبیعی و بدون عارضه‌ای خواهند داشت. زنانی که ناقل هموفیلی هستند، به دلیل کاهش سطح فاکتور لخته شدن در خون، ممکن است علائم خونریزی خفیفی داشته باشند. در زن مبتلا به هموفیلی سطح فاکتورهای انعقاد خون باید در سه ماهه سوم بارداری که در بالاترین حد خود هستند، بررسی شوند. اگر سطوح فاکتور‌های انعقاد خون پایین باشند، باید در حین زایمان اقدامات احتیاطی برای کاهش خطر خونریزی بیش از حد در بیماران هموفیلی انجام شود. مادرانی که حامل ژن هموفیلی هستند ممکن است بعد از زایمان یا جراحی مانند سزارین خونریزی داشته باشند. برخی از بیماران هموفیلی خونریزی از کانال زایمان دارند که مدت زیادی طول می‌کشد.

 برای برنامه ریزی بارداری و زایمان ایمن، تعیین وضعیت ناقل یک زن مهم است. 

آمنیوسنتز و نمونه برداری از پرزهای کوریونی جفت دو آزمایش غربالگری قبل از تولد هستند که می‌توانند برای شناسایی جهش‌های ژنتیکی مرتبط با هموفیلی در جنین متولد نشده استفاده شوند.

پزشکان باید زایمان را به گونه‌ای برنامه‌ریزی کنند که احتمال خونریزی در جنین پسر به حداقل برسد. اگر جنین دختر باشد، تشخیص قبل از تولد ضروری نیست زیرا حتی اگر نوزاد ناقل بیماری هموفیلی هم باشد، خطر خونریزی در حین زایمان بسیار کم است. در این نوزادان به جای نمونه گیری از رگ، نمونه‌ از بند ناف تهیه می‎شود تا از نظر سطوح فاکتور‌های انعقاد خون آزمایش ‌شود. در نوزادان طبیعی، سطح فاکتور انعقادی 8 مشابه مقادیر طبیعی در بزرگسالان است و سطح پایین آن نشان دهنده هموفیلی است. با این حال، سطح فاکتور 9، که یک فاکتور وابسته به ویتامین K است، ممکن است در بدو تولد پایین‌تر از حد نرمال باشد و تا شش ماهگی به مقدار طبیعی بزرگسالان نرسد.

خونریزی ناشی از ختنه شایع‌ترین علت خونریزی در میان نوزادان مبتلا به هموفیلی است. ممکن است چند روز پس از انجام ختنه خونریزی رخ دهد و منجر به تشخیص اولیه هموفیلی می‌شود. در نوزادان مشکوک به هموفیلی، بهتر است از ختنه خودداری شود. با این حال، اگر ختنه انجام شود، باید قبل از انجام آن با یک متخصص خون اطفال مشورت شود تا اطمینان حاصل شود که کودک درمان مناسب برای جلوگیری از خونریزی بیش از حد دریافت کند.

به دلیل فشار وارده هنگام عبور نوزاد از کانال زایمان و استفاده از ابزار زایمان جهت بیرون کشیدن سر نوزاد ممکن است خونریزی در پوست سر یا مغز نوزاد رخ دهد که بسیار جدی است و تشخیص دشواری دارد. بعد از تشخیص نوزاد باید به سرعت با تزریق فاکتورهای انعقادی درمان شود زیرا  درمان ناکارآمد و خونریزی منجر به آسیب طولانی مدت مغز می شود.

همه نوزادان، از جمله نوزادان مادران مبتلا به هموفیلی، باید در بدو تولد ویتامین K و همچنین سایر واکسن‌های معمول را دریافت کنند. همه افراد مبتلا به هموفیلی باید علیه هپاتیت B واکسینه شوند.